이번 임상시험은 ALS-L1023을 루센티스(라니비주맙)와 병용투여시 습성황반변성 치료에 대한 유효성과 안전성을 루센티스에 위약을 투여한 군과 비교 평가하여 ALS-L1023의 최적 투여 용량을 결정하고자 하는 임상 2상이라는 것이 회사 측의 설명이다.
삼성서울병원을 포함한 총 11개 대학병원에서 습성황반변성 환자 선정 및 제외기준에 부합하는 126명을 모집하여 시험군1 (루센티스 0.5mg+ALS-L1023 600mg/day), 시험군2 (루센티스 0.5mg+ALS-L1023 1,200mg/day), 대조군(루센티스 0.5mg+위약/day)의 세 그룹으로 나누어1:1:1의 비율로 무작위 배정하였으며 결절 맥락막혈관병증(PCV) 환자를 층화요인으로 하여 무작위 배정하였다. 총 12개월간 루센티스는 첫 3개월 동안 매월 1회, 그 이후부터는 재투여기준에 따라 안구 내 투여하였으며, ALS-L1023은 1일 2회 경구 투여하였고, 매월 방문 시 안전성 및 유효성을 평가했다.
임상시험 계획서에 맞게 시험을 완료한 PPS(Per-Protocol Set) 시험대상자 총 95명(시험군1: 33명, 시험군2: 30명, 대조군: 32명)을 대상으로 유효성을 평가하였고, 안전성은 126명을 대상으로 평가하였다.
PPS 시험대상자 95명에 대한 유효성 평가 결과 베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 12개월 시점에서 3줄 이상 (ETDRS 시력표의 15문자)의 시력 호전을 보이는 대상자의 비율(%)은 ALS-L1023 600mg군에서 46.15%, ALS-L1023 1,200mg군에서 22.22%, 대조군에서 19.35%로, ALS-L1023 600mg군에서 대조군 대비 통계적으로 유의하게 높았으며(ALS-L1023 600mg군-대조군: p=0.0342), 대조군에 비해 2.39배 더 높았다.
결절 맥락막혈관병증(PCV) 여부에 따른 소(小)집단 분석 결과 ALS-L1023은 서양인에 많은 Non-PCV 환자에서 효과가 더욱 좋았다.
PCV환자가 아닌 (Non-PCV) 54명의 대상자에 대한 임상시험용의약품 투여 12개월 시점에서 3줄 이상(15문자)의 시력 호전을 보인 대상자는 ALS-L1023 600mg군에서 56.25%, ALS-L1023 1,200mg군에서 20.00%, 대조군에서 22.22%로, ALS-L1023 600mg군에서 대조군 대비 통계적으로 유의하게 높았으며(ALS-L1023 600mg군-대조군: p=0.0764), 대조군에 비해 2.53배 더 높았다.
베이스라인 대비 임상시험용의약품 투여 12개월 시점의 최대 교정시력 (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) 변화량의 평균은 ALS-L1023 600mg군에서 11.58 문자, ALS-L1023 1,200mg군 에서 4.11 문자, 대조군에서 7.23 문자가 증가하여, ALS-L1023 600mg군과 대조군에서 BCVA가 베이스라인 대비 통계적으로 유의하게 증가하였으며(ALS-L1023 600mg군 p=0.0008, 대조군 p=0.0009), ALS-L1023 600mg군은 대조군에 비해 4.35 글자가 개선되었으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다.
PCV 환자가 아닌 대상자에서 베이스라인 대비 12개월 시점에서 BCVA 변화량의 평균은 ALS-L1023 600mg군 에서 14.44 문자, ALS-L1023 1,200mg군 에서 4.00 문자, 대조군에서 5.22 문자가 증가하여, ALS-L1023 600mg군과 대조군에서 베이스라인 대비 통계적으로 유의하게 증가하였으며(ALS-L1023 600mg군 p=0.0041, 대조군 p=0.0865), ALS-L1023 600mg군에서 대조군 대비 9.22 문자가 개선되었다.
이번 임상시험 책임자인 삼성서울병원 안과 강세웅 교수는 “본 임상은 피험자 수가 그룹당 통계적 유의성을 보기에 충분하지 않았음에도 불구하고 ALS-L1023 600mg 군에서 15문자(3줄) 이상의 시력 개선의 빈도가 유의하게 높았고, 특히 PCV가 아닌(non-PCV) 환자군에서 ALS-L1023 600mg군은 투여 2개월부터 대조군에 비해 유의한 시력 개선 효과를 보이는 것은 눈여겨볼 필요가 있다”라고 하였다. “그러나 용량 증가에 따른 개선 효과는 확인되지 않았는데, 이는 ALS-L1023 1200mg군의 베이스라인 시력이 대조군에 비해 확연히 높아서 투여 후 시력 개선의 폭이 작게 나타나는 현상 즉, 천장효과(ceiling effect)로 인한 것이 아닌가 의심된다”라고 하였다.
이번 임상 기간 동안 루센티스의 투여 횟수는 첫 3개월간 3회 투여 이후, 엄격한 재투여 기준으로 9개월 동안 루센티스의 재투여 횟수는 모든 군에서 2회 미만이었으며, 대조군과 각 치료군 간 유의한 차이는 없었다.
본 임상시험 기간 동안 발생한 이상 반응 및 약물 이상 반응은 치료군 간 큰 차이는 없었고, 사망 (death)을 초래한 이상 반응, 중대한 이상 반응 및 약물 이상 반응은 발생하지 않았다. 실험실적 검사, 활력징후, 신체검진, 심전도 등의 안전성 평가 항목에서 임상적으로 유의한 이상소견은 보고되지 않았다. 따라서 발생한 이상 반응 및 약물 이상 반응으로 보아 ALS‐L1023 600mg 과 1,200mg의 용량별 이상 반응 및 발생빈도의 차이가 없었으므로, ALS-L1023의 내약성 및 안전성은 비교적 우수하다고 판단되었다.
안지오랩 관계자는 “이번 임상시험을 통해 다중 표적(multi-target) 메커니즘을 가진 ALS-L1023이 혈관신생인자인 VEGF, bFGF, PDGF 와 MMP를 억제하고 망막색소상피세포가 산화스트레스로부터 사멸하는 것을 보호하는 효능으로, VEGF만 억제하는 기존 치료제에 ALS-L1023을 경구로 병용투여 함으로써 적은 안구 내 주사 횟수에도 시력 호전을 확인하였다"며 "이번 임상시험은 ALS-L1023의 경구용 습성 황반치료제로서 가능성을 확인하였고, 이 결과를 근거로 기술이전을 추진하고, 향후 시험대상자 수를 늘린 임상시험을 통하여 추가 연구를 진행할 예정이다”라고 말했다.
임혜정 기자
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